Chimie et Vectorologie

Notre groupe, à l'interface entre la chimie et la vectorologie, développe de nouveaux vecteurs AAV chimiquement modifiés ayant un effet thérapeutique accru (Mathieu Mével). Ce projet est réalisé en collaboration étroite avec l’équipe CORAIL glyco-chimie et biogonjugués au laboratoire CEISAM (CNRS UMR6230 – David Deniaud et Sébastien Gouin).

Les vecteurs AAV sont des outils thérapeutiques efficaces pour le traitement des maladies génétiques. Cependant, les essais cliniques passés et en cours ont mis en évidence certaines limites, notamment la nécessité d’utiliser des doses élevées pour obtenir un bénéfice thérapeutique et la transduction non souhaitée de divers tissus. Notre équipe développe des AAV chimiquement modifiés pour maximiser le ciblage de tissus d'intérêt tout en diminuant de manière significative les effets non désirés, améliorant ainsi l'indice thérapeutique de ces vecteurs. Les AAV chimiquement modifiés sont obtenus par couplage covalent de ligands sur les résidus exposés en surface des capsides AAV. Les ligands sont choisis pour être spécifiques d’un type cellulaire, tel que les hépatocytes, les cellules du muscle squelettique ou les cellules de la rétine. Le principal avantage de la chimie est de pouvoir fonctionnaliser les particules d'AAV avec différents ligands qui ne pourraient pas être ajoutés de façon génétique, notamment des polymères, des sucres ou des lipides.

Projet 1 - Modification chimique des fonctions amines présentes à la surface de la capside de l'AAV pour le ciblage des hépatocytes.

Ces modifications sont obtenues par couplage chimique d'un ligand suite à la formation d'une fonction thiourée entre le groupe amine des protéines de la capside et le motif isothiocyanate présent sur le ligand. Cette stratégie ne nécessite pas de modification génétique de la capside. La preuve de concept a été apportée à l'aide d'un fluorophore (FITC). Par la suite, nous avons couplé le ligand N-acétylgalactosamine à la surface de la capside de l'AAV ce qui a permis de cibler les hépatocytes par l’intermédiaire du récepteur aux asialoglycoprotéines. Les capsides chimiquement modifiées ont également montré une diminution des interactions avec les anticorps neutralisants. Dans l'ensemble, nos recherches montrent la possibilité de créer une plateforme technologique permettant un ciblage spécifique des AAV par couplage chimique.

  • MEVEL Mathieu, DENIAUD David, AYUSO Eduard, rAAV with chemically modified capsid, WO2017212019 (A1) - 2017-12-14
  • MEVEL et al., Chem. Sci., 2020, 11, 1122-1131

Projet 2 - Modification chimique des groupements tyrosine à la surface de la capside de l'AAV

Ce projet étudiera la possibilité de modifier le ciblage des vecteurs rAAV via le couplage covalent de ligands spécifiques à la tyrosine présent sur la capside des AAV en tirant parti de la modification chimique par réaction « clic-tyrosine ». Il a en effet été démontré que la mutation de la tyrosine exposée en surface sur les capsides AAV2 limitait la dégradation par le protéasome et entraînait une meilleure transduction des cellules humaines in vitro et des hépatocytes murins in vivo. Ces résultats ont démontré le rôle prépondérant de la tyrosine de la capside d’AAV dans le trafic cellulaire et l'expression de transgènes.

Ce projet se concentrera sur la bio-conjugaison de ligands, ayant des propriétés de ciblage spécifiques, sur la capside d’AAV par une unique réaction de « clic-tyrosine » en une seule étape.

Cette invention a été protégée par un brevet déposé en 2019.

Mis à jour le 27 avril 2023.
https://umr1089.univ-nantes.fr/fr/axes-de-recherche/chemical-and-molecular-vector-engineering/chimie-et-vectorologie